Phagentherapie in Deutschland
Die Infektion mit antibiotikaresistenten Bakterien ist derzeit eine der schlimmsten Diagnosen, die ein Patient im Krankenhaus erwerben kann. Denn sie ist unheilbar, wenn chemische Antibiotika nicht mehr wirken. Die Folgen sind Sepsis, Knochenfraß mit Amputationen und massive Organschäden. An einer Sepsis erkranken in Deutschland jährlich über 300.000 Menschen, rund 70.000 sterben, schreibt Dr. Alexandra Nießen auf der Website des Uniklinikums Essen https://www.uni-due.de/2020-02-26-sepsis-blutvergiftung-thorsten-brenner. Die Zahlen sind nicht mehr aktuell: Die Deutsche Sepsisstiftung geht derzeit von mindestens 340.000 Sepsis-Erkrankungen jährlich und 100.000 Todesfällen aus. https://sepsis-stiftung.de/mitwirken/.
Die Zahlen steigen also trotz verbessertem Antibitic Stewardship deutlich an, denn im Jahr 2019 wurden noch ca. 56.000 Todesfälle jährlich gemeldet.
Die WHO hat die Infektion mit antibiotikaresistenten Keimen noch vor kurzem als die größte Gefahr der Menschheit identifiziert und rechnet mit 700.000 Todesfällen jährlich weltweit und 10 Mio. Todesfällen bis zum Jahr 2050 https://carb-x.org/about/global-threat
Als gefährlichste und am weitesten verbreitete antibiotikaresistente Keime wurden von der EU bis 2019 folgende Bakterien identifiziert:
Staphylococcus aureus, vor allem bei Knochen- und Gelenksinfektionen nach Prothesen-OPs sowie beim (diabetischen) Gangrän
Pseudomonas aeruginosa, der vor allem für Pneumonien bei Beatmungspatienten und bei zystischer Fibrose verantwortlich ist;
Escherichia coli, verantwortlich vor allem für Infektionen des Harntrakts.
Allein diese drei Bakterien sind verantwortlich für mehr als 2/3 der im Krankenhaus erworbenen resistenten Keime in den Industrienationen und für Kosten in Höhe von schätzungsweise 5 Mrd. USD allein in Europa und den Vereinigten Staaten https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/surveillance-antimicrobial-resistance-Europe-2019.pdf.
Hinzu kommen Klebsiellen, Acinetobacter Baumannii, Enterococcus feacium, uvm. Die Durchseuchung der Bevölkerung nimmt zu, so dass neben dem Klinikpersonal auch die Patienten selbst mehr und mehr Träger der Keime sind und die Keimbelastung bereits präoperativ in die Klinik mitbringen. Hygienisch kommt man dieser Plage offenbar nicht mehr bei. Umso wichtiger ist es geworden, Therapie-Alternativen zur chemischen Antibiose zu finden, zumal bereits seit 1982 keine neue Klasse von Antibiotika mehr gefunden und zugelassen werden konnte https://carb-x.org/about/glob.
Umso erstaunlicher ist es, dass die Bakteriophagentherapie als in der Natur vorkommende, sozusagen „biologische Antibiose“, in den Industrienationen nicht längst Standard geworden ist. Sie wurde bereits vor 100 Jahren entdeckt und von den einigen Ländern wie dem gesamten Ostblock und China selbstverständlich eingesetzt und ständig weiter entwickelt. Sie ist sehr schnell effizient (3 bis 10 Tage) und hat kaum nennenswerte Nebenwirkungen.
Wenn man recherchiert, warum das so ist, stößt man schnell auf Antworten wie die, dass es ja noch kein zugelassenes Fertigarzneimittel gibt, und wir in Deutschland und Europa mangels ausreichender Studienlage auch noch weit davon entfernt seien. Das geht an der Sache vorbei, denn es wird kaum jemals ein Fertigarzneimittel geben, das sich für die Behandlung einer Vielzahl von Infektionen eignet. Denn die Bakterien verändern sich, und die entsprechenden Bakteriophagen passen sich ständig an. Ärzt+innen sind im Rahmen ihrer Therapiefreiheit aber keinesfalls auf die Verordnung von zugelassenen Fertigarzneimitteln reduziert. Die Heilkunde ist ja schon viel älter als die Pharma-Industrie, und selbstverständlich dürfen Ärzt+innen ihre Patienten nach wie vor mit sog. „Rezeptur“-Arzneimitteln versorgen, die nach dem AMG gar keiner Zulassung bedürfen (sog. „magistrale“ Anwendung). Das macht jeder Hautarzt, der die Apotheke in seinem Rezept anweist, eine bestimmte Salbe mit bestimmten Inhaltsstoffen in bestimmter Konzentration und Menge herzustellen und an den Rezeptinhaber auszufolgen. Das Problem ist hier nur, Kliniken oder freie Apotheken zu finden, die die Bakteriophagenpräparate herstellen können.
Dabei wird unterschieden zwischen der Herstellung durch den behandelnden Arzt selbst, etwa in der auseigenen Klinikapotheke unter Mitwirkung und Aufsicht des Arztes (diese Herstellung ist nur anzeigepflichtig, aber vollständig erlaubnisfrei), oder durch Dritte, etwa aushäusige Apotheken, Institute wie das Fraunhofer Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin (ITEM) https://www.phagoflow.de/beteiligte-institutionen/ oder kommerzielle Hersteller: Hierbei ist lediglich der Herstellungsprozess überprüft (in NRW und NS sind z.B. die Gewerbeaufsichtsämter sowie das BfArM zuständig, bei der Herstellung von genetisch veränderten Phagen das Paul-Ehrlich-Institut PEI). Erlaubnisfrei arbeitet z.B. die Medizinische Hochschule Hannover, die mit ihrem Nationalen Zentrum für Phagentherapie ein eigenes Phagenlabor eingerichtet hat https://www.mhh.de/nzpt. Die Behandlung wird allerdings aus Gründen begrenzter Kapazitäten leider auf die hauseigenen Transplantationspatienten begrenzt.
Das Fraunhofer Institut ITEM hat 2020 einen Herstellungsprozess formuliert und dem BfArM bereits im Jahr 2019 vorgelegt. Das BfArM hat dem Labor jedoch die Erlaubnis nur auf Basis der vollen GMP-Richtlinien erteilt. Das hat die Herstellungskosten von € 50,-/Einheit auf € 200.000,-/Einheit verteuert. Die Krankenkassen freuen sich sicher schon darauf, dass sie das im Einzelfall bezahlen dürfen.
Wenn man die Rezepturen nicht selbst herstellen kann, müssen sie aus dem Ausland importiert werden. Dafür muss man heute nicht mehr bis nach Tiflis reisen: Das Queen-Astrid-Military-Hospital in Brüssel (QAMH) hat im Jahr 2017 vom belgischen Staat und dem dort zuständigen Ethikrat eine Herstellungserlaubnis für individuelle Heilversuche erhalten und stellt seine Phagenprodukte den behandelnden Ärzt+innen seitdem weltweit – und derzeit noch völlig kostenfrei – zur Verfügung. Das Anforderungsformular für Ärzt+innen und eine Excel-Tabelle aller Keime mit einer Auflistung der vorgefundenen Antibiotikaresistenzen zum Ausfüllen finden Sie hier: https://www.mdpi.com/1999-4915/
Meistens wird ein Cocktail aus 3 bis 6 Monophagen hergestellt. Die Anwendungsform reicht von
- topischer Anwendung (z.B. bei Knochen- und Gelenksinfektionen, Empyemen, Gangrän etc.) über eine Anwendung als
- Inhalans (z.B. zur Behandlung von Beatmungs-Pneumonien),
- Instillans (z.B. bei chronischen, aufsteigenden Blasenentzündungen) bis zur
- Injektionslösung zur parenteralen Behandlung (z.B. bei Sepsis oder auch begleitend bei lokalisierten Infektionen).
Wie funktionieren Bakteriophagen?
Bakteriophagen sind Viren, übersetzt: „Bakterienfresser„.Dabei fressen sie gar nichts: Sie infiltrieren ihr spezifisches host-Bakterium, injizieren ihre eigene DNA in das Bakterium und veranlassen es so zur Produktion von Millionen weiterer Phagen. Ist das Bakterium „voll“, bringen sie die Zellwand durch ein Lysin zum Platzen. Das Bakterium stirbt also ab, und setzt gleichzeitig millionen neu produzierter Phagen frei, die ihrerseits wiederum weitere Bakterien (desselben Typs!) infiltrieren und zerstören. Dieser Mechanismus ist vergleichbar mit einer explosiven Kettenreaktion. Die Keimbesiedelung wird daher sehr schnell angegriffen und ausgemerzt und die Patienten sind binnen weniger Tage a-bakteriell. Die verbleibenden Bakteriphagen werden vom Körper rückstandslos abgebaut – und sogar als Reservoir von Aminosäureketten verwendet und recycelt.
Funktioniert das immer?
Nein, immer funktioniert es nicht. Zum einen ist es nicht garantiert, dass ein passender Phage gefunden werden kann. Gegen die häufigsten Bakterien gibt es aber in der Regel auch passende Bakteriophagen. Zum anderen verändern die Bakterien sich ständig und bauen Abwehr-Mechanismen gegen die Phagen auf. Das findet in der Natur ständig statt. So kann es vorkommen, dass man einen bestimmten Klebsiellen-Stamm in einer Wunde vorgefunden hat, und wenn das Antibiogramm und Phagogramm zu lange dauern, hat der Bakterienstamm sich schon wieder verändert und der Phagencocktail wirkt nicht mehr. Aber die Forscher+innen arbeiten bereits seit langem an der Veränderung von Phagen, so dass für bstimmte Veränderungstypen auch passende Phagen zur VErfügung stehen. Das QAHM fragt alle Phagenbanken der Welt ab, inklusive des Eliava-Insituts in Tiflis und des – herovrragend ausgestatteten – Leibniz-Instituts DSMZ in Braunschweig, um passende Phagen zu finden, die auf den vorgefundenen Keim abonniert sind.
Häufig wird empfohlen, die Bakteriophagentherapie mit einer Gabe von chemischen Antibiotika zu kombinieren. Denn manche Bakterien haben die Eigenschaft, einen sog. “Biofilm” zu bilden, unter dem sich ein dicker Cluster von Bakterien bildet, zu dem die Antibiotika nicht durchdringen können. Bakteriophagen haben die Fähigkeit, den Biofilm den bestimmte Bakterien bilden (z.B. staph. aureus), aufzulösen und für Antibiotika durchdringbar zu machen. allein nicht anschlägt, Besonders erfolgreich kann die Bakteriophagentherapie
Ist diese Therapie gefährlich und welche Risiken und Nebenwirkungen gibt es?
Bakteriophagen wurden vom Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) als „sicher“ eingestuft, da sie für den Menschen völlig ungefährlich sind https://www.bfr.bund.de/de/fragen_und_antworten_zu_bakteriophagen-242975.html
Dr. Gina SUH von der Mayo-Klinik in Rochester, Minnesota, berichtete auf einem Kongress im Jahr 2021 von einer systematishen Analyse in den Jahren 2008 bis 2021. In diesem Zeitraum wurden 70 case-studies, 35 case-reports, 14 klinischen Studien und 20 Tierstudien systematisch analysiert. Allen war gemeinsam, dass keine nennenswerten Nebenwirkungen beobachtet werden konnten. Allenfalls wurde von
- Fieber
- Schwitzen und
- erhöhten Leberwerten
berichtet, die aber alle vorübergehender Natur und gut beherrschbar waren. Nur in einem Fall wurde von einen anaphylaktischen Schok berichtet, der aber ebenfalls gut beherrscht wurde.
Eine ernst zu nehmende Komplikation kann aber dann auftreten, wenn die Behandlung erst sehr spät einsetzt, wenn bereits ein massiver Befall von Bakterien vorhanden ist, wie z.b. bei einer fulminanten Sepsis. Denn mit der Zerstörung der Bakterien werden immer sog. Endotoxine freigesetzt, die den Körper überschwemmen und dann selbst zur Gefahr werden. Mit einer gewissen Menge von Endotoxinen wird der Körper fertig, und er reagiert nur mit den oben beschriebenen Symptomen. Endotoxine fallen schließlich immer an, wenn Bakterien zerstört werden, sei es durch die körpereigene Abwehr, sei es bei einer chemischen Antibiose. Das Problem bei Bakteriphagen ist, dass die Zerstörung der Bakterien sehr schnell und massiv vor sich geht. ähnlich wie bei einem (noch) gut wirksamen chemischen Antibiotikum. Bei einem massiven Anfall kann es zu einer Vergiftung des Körpers kommen, die mediamentös u.U. nicht mehr abgefangen werden kann (sog. “Endotoxinsturm“ oder auch „Herxheimer Syndrom“ genannt). Deshalb darf man nicht bis zum Eintritt in ein fulminantes Stadium der Sepsis abwarten, bevor man Bakteriophagen einsetzt, sondern sollte die Behandlung schon bei den ersten Anzeichen für eine beginnende, generalisierte Infektion ansetzen. Sie ist jederzeit zulässig.
Sind die Viren nicht gefährlich für die körpereigenen Zellen?
Nein. Bakteriophagen erkennen nur ihre spezifische Wirtszelle (den „host„) und können nur an deren Zellwand andocken und und in die Zelle eindringen. Auf alle anderen Bakterien reagieren sie nicht, deshalb auch nicht auf das profitable menschliche Mikrobiom und schon gar nicht in menschliche Körperzellen. Phagen sind sozusagen die Corona-Viren für Bakterien.
Das hat den großen Vorteil, dass Bakteriophagen z.B. im Darm nur das auf sie passende, pathogene Bakterium (z.B. Clostridium difficile) angreifen, alle anderen Darmbakterien aber verschonen. Im Gegensatz zu chemischen Antibiotika, die gerade auch das lebenswichtige Mikrobiom im Darm vollständig zerstören, bleibt dieses bei der Bakteriophagentherapie vollständig erhalten. So können pathogene Keime, vor allem die antibiotika-resistenten Keime, sich nicht mehr verbreiten als sonst auch; auch eine Superinfektion mit hoch-toxischen und hartnäckigen Pilz-Kolonien wird dadurch vermieden.
Was passiert mit den Viren, wenn alle Bakterien abgetötet sind?
Viren haben einen relativ kurzen Lebenszyklus. Wenn sie keinen Wirt mehr finden, in dem sie sich vermehren können, werden sie vom Immunsystem erkannt und rückstandslos abgebaut. Sie werden sogar als Reservoir für Aminosäuren benutzt und „recycelt“.
Es gibt allerdings auch Phagen, die im Organismus überleben, ohne aktiv zu sein. Das hat dann den zusätzlichen Vorteil, dass sie aktiviert werden, sobald ihr spezifisches Bakterium wieder auftaucht. Der Körper ist gegen die nächste Infektion sozusagen “geimpft”.
Was sind Phagen und wie wirken sie?
Was sind Bakteriophagen?
Bakteriophagen sind Viren, die nur Bakterien angreifen. Sie erkennen auch nur spezifische Bakterien und greifen auch nur diese an. Sie greifen weder menschliche Zellen an noch zerstören sie das natürliche Mikrobiom. Sie werden deshalb als nicht pathogen und sicher eingestuft. Sie werden besonders im Kampf gegen multiresistente Keime (AMR) erfolgreich eingesetzt.
Wie wirken diese im Körper?
Bakteriophagen docken an der Oberfläche ihres speziellen Bakteriums an. Dann wird die Erbinformation, also die Bauanleitung des Phagen, in das Bakterium injiziert. Das Bakterium produziert dann aufgrund der Bauanleitung lauter neue Phagen. Sobald die Bakterienzelle mit Phagen gefüllt ist, platzt die Membran und Millionen Phagen werden in das umliegende Gewebe – bwz. je nach Gabe in die Blutbahn – freigesetzt. Diese „suchen“ sich weitere, artgleiche Bakterien und infizieren diese wiederum und vermehren sich erneut. Dieser Vorgang wiederholt sich so lange, bis alle Bakterien abgestorben sind. Bei idealen Bedingungen wird die Bakterienbesiedlung binnen weniger Tage vollständig beseitigt. Die verbliebenen Bakteriophagen werden vollständig vom Körper abgebaut und als Eiweißbaustein weiterverwendet.
Wo kommen Phagen vor?
Phagen werden in Abwässern und Bodenproben, Pfützen, Bachläufen etc. gefunden. Insbesondere die Abwässer von Krankenhäusern sind ein idealer Fundort, denn dort finden sich die klinik-spezifischen Bakterien und somit mit hoher Wahrscheinlichkeit auch bereits passende Phagen. Sie werden von dort isoliert und nach einer speziellen Prozedur vermehrt und aufgereinigt, bevor sie zum Einsatz kommen können.
Phagen sind weltweit verbreitet und kommen überall dort vor, wo auch ihre Wirtsbakterien leben. Aufgrund der Tatsache, dass es etwa zehnmal mehr Phagen als Bakterien gibt, treten sie oft in sehr großer Anzahl auf. Zum Beispiel können in Seen bis zu 100 Millionen Phagen pro Milliliter Wasser gefunden werden, in Böden sogar bis zu 1 Milliarde Phagen pro Gramm.
Um mehr über Bakteriophagen und ihre Wirkungsweise zu lernen, lesen Sie im Buch der Virologin Prof. Karin Mölling nach, dort steht alles, was Sie zu Phagen wissen möchten: https://pfeil-verlag.de/wp-content/uploads/2020/11/PHAGEN-Faltblatt-v1.pdf
Werden die Kosten von den Krankenkassen bzw. Privatversicherungen übernommen?
Die Behandlung mit Bakteriophagenpräparaten ist (noch) nicht Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenkassen. Deshalb werden sie auch von den privaten Kostenträgern nicht ohne Weiteres übernommen. Im stationären Bereich dürften die Kosten in den DRG’s enthalten sein. Das ist für die Kliniken interessant, denn die Phagenbehandlung könnte erheblich billiger sein als eine chemische Antibiose. Außerdem kann sie die Liegezeiten der chronisch infizierten Patienten, insbesondere auf den Intensivstationen durch ihre schnelle Effizienz drastisch verkürzen.
Im niedergelassenen Bereich muss die Kostenübernahme bei der gesetzlchen und privaten Krankenkasse jeweils vor dem Beginn der Behandlung beantragt werden. Obwohl es sich um eine sehr alte Therapie handelt, gilt sie im Westen als sog. „Neue Untersuchungs- und Behandlungsmethode“ („NUB“). Die Kostenübernahme solcher „NUB“ ist zwar grundsätzlich möglich (sie orientiert sich an den Regeln zum sog. „off-label use„); sie muss aber unbedingt vor dem Beginn der Behandlung bei dem Kostenträger beantragt werden. Die Kassenärztliche Vereinigung MV hat ein Antragsformular für den off-label use zur Verwendung für die behandelnden Ärzt+innen auf ihrer Website eingestellt. Das Formular, zusammen mit dem Einverständnis des Patienten finden Sie hier: https://www.kvmv.de/export/sites/default/.galleries/downloadgalerie_kvmv/mitglieder/medizinische-beratung_pdfs/OLU_Antrag_10122012.pdf
Die Kostenträger sind zur Kostenübernahme verpflichtet, wenn es sich um einen Fall des sog. „individuellen Heilversuchs“ nach § 2 Abs 1a SGB V handelt. Die Voraussetzungen entsprechen denen des sog. „compassionate use“ nach Art. 37 des Helsinki-Protokolls des Weltärztebundes https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1760318. Demnach muss der Patient sich in einer Situation befinden, in der andere, herkömmliche Therapien versagt haben oder von vornherein aussichtslos sind, die geplante Therapie dagegen aussichtsreich erscheint, und der Patient ohne die geplante alternative Therapie mit dem Tode bedroht ist oder mit erheblichen Organschäden, Amputationen etc..
In dieser Situation hat das Sozialgericht Detmold die Bakteriophagentherapie einer Patientin im Jahr 2018 für zulässig erachtet und hat die AOK Rheinland auch verurteilt, die Kosten zu übernehmen, obwohl die Bakteriophagentherapie noch nicht im Katalog der zugelassenen Therapien der Krankenkassen enthalten war. Damals ging es um € 15.000,-, die die Patientin hätte aufbringen müssen. Das erscheint uns sehr hoch. Allerdings konnte sie kurativ behandelt werden und die Krankenkasse hat sehr viel höhere Kosten für teure chemische Reserve-Antibiotika und entsprechende Begleiterkrankungen eingespart.
Vorsicht
Nur eine individuelle Untersuchung kann zu einer sicheren Diagnose und einer kurativen Therapie führen!
Diese Seite informiert Sie über ein Gesundheitsthema, welches von allgemeinem Interesse ist.
Phage Germany gibt Ihnen damit keine individuelle Therapieempfehlung, sondern möchte Sie generell über die Bakteriophagentherapie als neuartige Therapieoption bei bakteriellen Infektionen aller Art informieren. Die Phagentherapie ist zwar eine althergebrachte Behandlungsmethode; in Ermangelung einer ausreichenden Studienlage im Westen ist sie zwar zulässig, aber nicht evidenzbasiert im Sinne der modernen Medizin. Informationen von Phage Germany sind daher als Basis-Informationen für Patient+innen, Ärzt+innen und Apotheker+innen gedacht, nicht aber als Grundlage für eine individuelle Therapieentscheidung. Diese sollte ausschließlich von einer Ärztin / einem Arzt, einer Heilpraktikerin / einem Heilpraktiker oder einer Zahnärztin / einem Zahnarzt auf Basis einer sorgfältigen Diagnose und Indikation getroffen werden. Phage Germany möchte behilflich sein, die geringe Studienlage zu kompensieren, indem wir case-reports veröffentlichen und Therapeut+innen mit entsprechender Therapieerfahrung zusammenbringen.
Patienten und Angehörige bitten wir, bei gesundheitlichen Beschwerden stets zunächst Ihre Ärztin / Ihren Arzt, Ihre Heilpraktikerin / Ihren Heilpraktiker und/oder Ihre Zahnärztin / Ihren Zahnarzt konsultieren udn diese an uns zu verweisen. Wir unterstützen sie bei der Phagensuche und mit Therapieempfehlungen durch erfahrene Phagen-Ärzt+innen.
Auf keinen Fall empfehlen wir eine Selbstmedikation.
Phagenzubereitungen aus dem Internet sind eher zufällig wirksam, weil sie nicht mit dem Ziel-Bakterium abgeglichen werden konnten; sie bieten keine Gewähr für die Reinheit, Sicherheit und Wirksamkeit des Präparates.
Downloads
- Aufklärungs-/Einverständniserklärung
- Attest für individuellen Heilversuch
- Kostenanfrage Gesetzliche Krankenversicherung (GKV)
- Vorgehensplan für individuelle Heilversuche mit Phagen
- Kostenanfrage Private Krankenversicherung (PKV)
- Merkblatt für die Phagenbehandlung